Das ursprünglich rein elektrophysiologische Methodenspektrum wurde um bildgebende Verfahren weiter ergänzt und modernisiert. Dazu zählen Ca2+-Imaging und Voltage-sensitive Dye Imaging (VSDI).

Doktorandinnen und Doktoranden:
Markus Ballmann
Nour Kassab El Dine
Moxi Chen
Zhaoying Li
Jin Mengyao

MSc und BSc Studierende

Technische Assistenz:
Andreas Blaschke
Dr. vet Nina Bayer

Tier Management:
Dr. Stefanie Monecke

Neben institutseigenen Mitteln stehen Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der fakultätsinternen Kommission klinische Forschung (KKF) und Industriegelder zur Verfügung.

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich vorrangig mit der Wirkung von zentral wirksamen Pharmaka auf neurophysiologische und neurodegenerative Mechanismen. Der Schwerpunkt unserer Untersuchungen liegt hierbei auf Prozessen, relevant für Lernen und Gedächtnis, sowie der b-Amyloid induzierten Neurotoxizität bei der Alzheimer Erkrankung. Bei dieser Erkrankung gilt die synaptische Schädigung durch b-Amyloid als eine der wesentlichen Ursachen des irreversiblen Untergangs von Neuronen und als zentrales pathophysiologisches Korrelat der für diese Erkrankung charakteristischen fortschreitenden Demenz.

Im Speziellen werden intravenöse, gasförmige und volatile Anästhetika auf die Funktion von spannungsabhängigen Ionenkanälen sowie auf die synaptische Transmission und synaptische Plastizität im Hippocampus, Neocortex und in der Amygdala der Maus untersucht.
Unter dem Aspekt dementer Erkrankungen (Fokus Alzheimer Erkrankung) wird die physiologische Wirkung von Anästhetika, Benzodiazepinen und zentral wirksamen Neurosteroiden auf die toxische Wirkung des b-Amyloid Proteins (Ab) charakterisiert. Ebenso untersuchen wir die Auswirkung einer Anästhesie auf die kognitive Leistung in vivo im Allgemeinen und unter dementen Bedingungen (Alzheimer Erkrankung).

Mittels histologischer, molekularbiologischer, biochemischer, bildgebender und elektrophysiologischer Techniken soll geklärt werden, inwiefern Anästhetika, Benzodiazepine und Neurosteroide die synaptotoxische Wirkung von b-Amyloid beeinflussen.

Ebenso interessieren wir uns für die von Astrozyten und Mikroglia kontrollierte Phagozytose von dendritischen Dornfortsätzen. Diese Prozesse dienen der Synapsen-Bildung sowie -Eliminierung und spielen damit eine wichtige Rolle bei der Regulation der synaptischen Aktivität. Eine wichtige physiologische Bedeutung haben hier die Proteine C1q, C3, Nectin, Megf10 und MERKT. Da die kognitive Leistung eng mit der Anzahl und Funktionstüchtigkeit von dendritischen Dornfortsätzen zusammenhängt, untersuchen wir den Einfluss von verschiedenen Anästhetika und b-Amyloid auf diese Mechanismen.

Zusätzlich können für unsere Experimente Adeno-assoziierte Viren (AAVs) eingesetzt werden um in eine bestimmte neuronale Population (z.B. Parvalbumin Interneurone) Gene zu transferieren, die es erlauben die neuronale Aktivität genau dieses Neuronentyps zu steigern oder zu inhibieren. Dadurch lässt sich dann die Funktion dieser Neurone bei bestimmten physiologischen Prozessen (z.B. zelluläre Prozesse verantwortlich für Lernen und Gedächtnis) charakterisieren.

Anästhetika:

• Volatile Anästhetika:
  • Wechselwirkung von Isofluran und Sevofluran mit der synaptischen Transmission und synaptischer Plastizität in unterschiedlichen Hirnregionen
  • Einfluss von Isofluran und Sevofluran auf Lernen und Gedächtnis
  • Isofluran, Sevofluran und POCD (Postoperative kognitive Defizite): Mögliche Langzeitauswirkungen einer Anästhesie auf zelluläre Prozesse, verantwortlich für Lernen und Gedächtnis.
  • Interneurone und Anästhesie: Bestimmen spezifischer Typen von Interneuronen als Stellglieder GABAerger Modulatoren und pharmakologischer Zielstrukturen (Kollaboration mit Prof. Antkowiak, Tübingen)
• Xenon:
  • Wechselwirkung von Xenon mit der synaptischen Transmission und synaptischer Plastizität in unterschiedlichen Hirnregionen
  • Wie beeinflusst Xenon thalamokortikale Schaltkreise: Elektrophysiologische Untersuchungen und Darstellung mit bildgebenden Verfahren (VSDI)
  • Können für Xenon – im Vergleich zu Sevofluran und Propofol – in vitro positive Eigenschaften in Bezug auf Lernen und Gedächtnis nachgewiesen werden? Dazu wird die Langzeitpotenzierung in Hippocampusschnitten der Maus unter physiologischen und pathologischen Bedingungen, wie durch Zugabe des synaptotoxischen Aß, untersucht.
  • Welche Auswirkungen hat Xenon, im Vergleich zu volatilen Anästhetika, auf die Synapseneliminierung?

Perioperatives Management:

Die Definition einer perioperativen Anästhesiebehandlung hat sich in den letzten Jahren entscheidend gewandelt. Ausgehend von einem kurzen perioperativen Zeitfenster wurde sie auf eine Langzeitbeobachtung erweitert, um das Auftreten von postoperativem Delirium (POD) und postoperativen kognitiven Defiziten (POCD) zu vermeiden. Präoperative Risikofaktoren wie Demenz, affektive Störungen oder Stress-assoziiert Erkrankungen, die per se schon negativ auf kognitive Funktionen wie Lernen und Gedächtnis einwirken, können die Entwicklung von POD und POCD begünstigen.
Folgende Fragestellungen sind daher relevant:

• Kann ein präoperatives EEG-Monitoring zur Erfassung der Schlafcharakteristika als prädiktiver Biomarker zur Identifizierung von Risikogruppen (z.B. bei einer Alzheimer Demenz oder einer gestörten neuroendokrinen Stressreaktivität oder Depression) für die Entwicklung von POD und POCD nach einer Anästhesie dienen? Dabei sollen sowohl kurzfristige als auch langfristige Auswirkungen der Anästhesie auf die Hirnaktivität, Emotionalität und kognitive Funktionen in den Blick genommen werden. (Kollaboration mit Prof. Chadi Touma (Osnabrück), PD Dr. Thomas Fenzl (MRI, TUM).)

Neuroprotektion:

• Modulation von GABA(A) Rezeptor Untereinheiten durch Neurosteroide und Anästhetika: Identifizierung der molekularen Bindungsstellen entscheidend für Neuroprotektion. (Kollaboration mit Prof. Antkowiak, Tübingen.)
• Klärung der molekularen, zellulären und systemischen Unterschiede von Benzodiazepinen und Neurosteroiden. Inwieweit sind verschiedene Klassen von Interneuronen an einer Veränderung der Netzwerkaktivität durch Benzodiazepine und Neurosteroide beteiligt. Wie werden dadurch zelluläre Mechanismen für Lernen und Gedächtnis beeinflusst. Am Beispiel der Alzheimer Pathophysiologie wollen wir der Vermutung nachgehen, dass der Einsatz von Neurosteroiden, nicht Benzodiazepinen, bei einer neurodegenerativen Vorschädigung vorteilhafter ist und vor weiterer Degeneration schützt. (Kollaboration mit Prof. Antkowiak, Tübingen.)
• Untersuchungen zur Bedeutung des Perineuronalen Netzes (PNN) bei physiologischen und pathophysiologischen Prozessen (z.B. long-term potentiation (LTP) und b-Amyloid Toxizität). (Kollaboration mit Prof Peter Noakes (University of Queensland, Brisbane).)

Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson:

• Einfluss von niedrig dosierten Glutamat-Rezeptor Antagonisten auf die Toxizität von b-Amyloid: in vivo und in vitro Experimente zu Lernen und Gedächtnis
• Wechselwirkung von Aggregationshemmern mit b-Amyloid: in vitro und in vivo Experimente in hippokampalen Hirnschnitten. Kollaboration mit Dr. H. Russ (Galimedix Therapeutics).
• Wechselwirkung von IAPP (Inselzellen Amyloid Polypeptit)-Analoga mit ß-Amyloid: in vitro Experimente in hippokampalen Hirnschnitten. (Kollaboration mit Prof. Dr. A. Kapurniotu, TUM.)
• Verbessern Neurosteroide die neurokognitiven Fähigkeiten in unterschiedlichen Krankheitsstadien bei Tieren eines transgenen Mausmodells der Alzheimer'schen Erkrankung? Bedeutung einer TSPO abhängigen Neurosteroidfreisetzung auf Abeta-induzierte synaptotoxische Wirkung - Fokussierung auf Prozesse relevant für Lernen und Gedächtnis. (Kollaboration mit Prof. Dr. Jochen Herms (DZNE, München).)
• Untersuchungen zur Funktion des astrozytären TSPO-Proteins bei Morbus Alzheimer in Verbindung mit Anästhesie. In diesem Projekt sollen astrozytäre Kalzium-Oszillationen in vivo analysiert werden. Ziel ist es zu wissen: (1) Inwiefern astrozytäre Kalzium-Oszillationen durch neurodegenerative Prozesse in Abhängigkeit einer Anästhesie verändert werden und (2) ob diese gestörte astrozytäre Funktionalität abhängig ist von der TSPO-Rezeptor Aktivierung und mit Neurosteroid-basierenden Therapieansätzen beeinflusst werden kann. Ein Verständnis dieser Mechanismen soll helfen zu verstehen, warum eine Anästhesie die Manifestation einer neurodegenerativen Erkrankung triggert und ob dieses durch eine präventive oder perioperative Therapie auf der Basis von Neurosteroiden vermieden werden kann. (Kollaboration mit Prof. Dr. Jochen Herms (DZNE, München).)
• Kann das Narkosegas Xenon als schwacher NMDA-Rezeptor-Antagonist die Toxizität verschiedener Ab-Spezies in vitro und in vivo abschwächen bzw. aufheben? Dieser Fragestellung wird über die Untersuchung hippokampaler Langzeitpotenzierung und neurodegenerativen Mechanismen bei der Maus nachgegangen. 

Anxiolyse:

• Pharmakologische Untersuchungen zur Substanz XBD173, ein Aktivator des Translokatorproteins (TSPO 18kD)
• Ist die Substanz XBD173 eine Alternative zu Benzodiazepinen im perioperativen Management? Vergleichende Untersuchung von XBD173 und Midazolam auf Anxiolyse, Lernverhalten und Gedächtnis bei jungen und alten Mäusen.

Tumorforschung:

• Untersuchungen zur Kompensation der strahleninduzierten Inflammation durch inflammationshemmende Substanzen: Dabei sollen unter anderem die neurophysiologische Vitalität und Funktionalität an Hirnschnittpräparaten des Hippocampus von Mäusen nach der Bestrahlung und potentiell kompensatorische Effekte von Fenofibrat und Cannabidiol auf die Hirnfunktion untersucht werden. (Kollaboration mit Prof. Dr. Gabriele Multhoff (MRI, TUM).)
• Wie beeinflussen Tumorzellen die neuronale Aktivität zur Unterstützung der Tumorproliferation beim Pankreas Karzinom? Hier untersuchen wir mit Hilfe von Patch-Clamp und Calcium Imaging die elektrische Kommunikation an einer peripheren Krebszell-Neuron-Synapse um die Funktion und mögliche therapeutische Maßnahmen zu charakterisieren. (Kollaboration mit Prof. Dr. Ekin Demir (MRI, TUM).)

Anxiolyse und Neuroprotektion durch TSPO Aktivierung und Neurosteroidfreisetzung:

• Rainer Rupprecht, Prof. Dr. med., Chefarzt, Bezirksklinikum Regensburg, Universitätsstraße 84, 93053 Regensburg
• Christian Wetzel, Prof. Dr. rer. nat., Abteilung Psychiatrie und Psychotherapie, Regensburg, Universitätsstraße 84, 93053 Regensburg

Therapeutische Ansätze zum Pathomechanismus des ß-Amyloid Proteins:

• Galimedix Therapeutics

Neurogeneration:

• Jochen Herms, Prof. Dr. med., Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Feodor-Lynen Str. 17, 81377 München
• Stephan Lichtenthaler, Prof. Dr., Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Feodor-Lynen-Str. 17, 81377 München
• Peter Noakes, Prof. Dr., School of Biomedical Sciences, University of Queensland, Australia

GABA(A)-Rezeptoren und Neuroprotektion:

• Bernd Antkowiak, Prof. Dr. rer. nat., Universität Tübingen, Waldhörnlestraße 22, 72072 Tübingen

Inselzellen Amyloid Polypeptid:

• Aphrodite. Kapurniotu, Prof. Dr. rer. nat., Technische Universität München, Emil-Erlenmeyer-Forum 5, 85354 Freising-Weihenstephan

Tumorforschung:

• Gabriele Multhoff, Prof. Dr. rer. Nat., Experimentelle Radioonkologie und Strahlenbiologie, Klinikum rechts der Isar, München.
• Ekin Demir, Prof. Dr. med., Chirurgische Klinik, Klinikum rechts der Isar, München.

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